| 对结直肠癌病理的新认识 |
| 作者：郁宝铭 日期：2009-07-14 09:05:21 访问次数： 来源： |
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对结直肠癌病理的新认识 江苏大学附属上海市第八人民医院结直肠外科 郁宝铭 病理诊断具有确定疾病的性质进而决定治疗方案的关键作用，特别是在肿瘤诊断中，其重要性毋庸置疑。随着病理学的不断发展，人们对肿瘤病理学的认识也在不断深化。现就结直肠癌病理学的新进展、新观点作一概述。 一、结直肠上皮内瘤变的临床含义 肿瘤的形成和发展是一个由量变到质变的过程。简单地讲，良性腺瘤与恶性腺瘤的主要区别在于，前者有完整包膜，呈局限性、膨胀性生长，临床上完整切除或摘除即可治愈；后者则无包膜，呈浸润性生长，具有转移扩散的特征，常常需要做大范围的区域性切除。 既往，根据腺瘤向腺癌演变过程中细胞特征的不同程度变化，称为间变（anaplasia）、不典型增生（atypical hyperplasia）和异型增生（dysplasia）、“腺瘤癌变”、“局灶癌”、“黏膜内癌”、“原位癌”等。临床上，有的外科医师见到“腺瘤癌变、局灶癌、黏膜内癌、原位癌”这样的病理报告时，常常出于对恶性肿瘤的传统认识和防止肿瘤复发的考虑，给予根治性的切除手术。事实上，此时肿瘤局限在黏膜层或黏膜肌层，尚不具浸润性，并非浸润性癌，惟有浸润至黏膜下层的病变才称为浸润性癌。 为了防止过度治疗、见“癌”就根治的弊端，2000年WHO明文规定将上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia，IN）这一概念正式列入结直肠癌前病变［1］。IN在结直肠腺瘤中分为两个等级，即低级别IN（LIN）和高级别IN（HIN）。将原轻度和中度异型增生归于LIN，重度异型增生归于HIN。应用IN这一名词的意义在于：（1）IN意味着非癌，故不应按癌治疗；（2）瘤变体现了一个过程，表示恶变的潜能，因此治疗上不能轻视。在应对WHO的这一规定的同时，国际抗癌联盟（UICC）与美国癌症联合委员会（AJCC）对结直肠癌的TNM分期系统中将这一种HIN列为Tis，归属T0期，体现了应重视这类病变的转归。而在美国国家癌症综合网络（NCCN）指南中也建议采用局部切除术或内镜下完整摘除，体现了不宜过度治疗的观点和主张。WHO在规定结直肠肿瘤中采用IN这一名称时，同时还建议废止“腺瘤癌变”、“局灶癌”、“黏膜内癌”、“原位癌”等名称。为什么不能用“癌”字呢？因为结直肠黏膜层和黏膜肌层没有淋巴管，因此不会发生淋巴转移，这就是局部切除或摘除安全的解剖学基础。而黏膜下层具有淋巴管，有淋巴转移的可能，肿瘤浸润越深发生淋巴转移的风险就越高，因此浸润至黏膜下层的肿瘤应按浸润性癌进行处理，不宜做局部切除术。 原本外科医师看到病理诊断为明确的结直肠腺癌时，首选的术式亦不会是局部切除，但在采用“IN”这一诊断名词后却可能出现另一种情况，即术前活检所取到的标本未深及黏膜下层，病理诊断只能是IN，不能诊断浸润性癌，而肿瘤的实际情况却应是浸润性癌。若外科医师凭病理诊断作保守处理，甚至患者与家属看到IN非癌肿而不及时医治，就会延误诊治。那么这种风险究竟有多大呢？我们的研究显示，96例术前肠镜活检诊断为IN的患者中，62例（64.6%）术后确诊为浸润性癌；其中术前诊断为LIN的47例患者中，18例（38.3%）术后确认为浸润性癌，术前诊断为HIN的 49例患者中，44例（89.8%）术后确诊为浸润性癌；特别引人注意的是，属T3、T4、N1或N2的中晚期癌肿占56.4%，甚至1例已有肝转移［2］。因此我们认为，为了防止延误诊治，外科医师不能仅凭术前病理诊断制定手术方案，而应在与病理医师共同把关的基础上，必须结合直肠指诊、直肠腔内B超、CT、MRI等检查综合考虑。由于结直肠腺癌在病理上有不均质性，在同一个肿瘤中组织学上可有不同分化以及不同病变阶段，因此对临床检查高度可疑的病例可行多次、多点位的活检。事实上，一次活检并不一定反映真实情况，多次活检亦常得不到正确诊断。因而对不涉及永久性结肠造口、可能已恶变的≥2 cm的广基病变或溃疡型病变可直接建议剖腹切除手术，切忌经内镜分次摘除或切除。如果病变位于低位直肠特别靠近肛直肠环，高度可疑为恶性却又无法证实为癌时，可先作局部全层完整切除送冰冻病理检查，以决定保留肛门的安全性。 二、直肠环周切缘（CRM）的意义 长期以来，直肠远切端长度和切缘是否阳性被认为是术后局部复发的一个重要因素。既往为了保证远切端阴性，至少需切除肿瘤远端5 cm的正常肠段。目前认为远端切除2 cm已足够［3-5］，甚至认为低位直肠癌为保留肛门括约功能远端切除1 cm也是足够的［6］，而且有研究证明远切端长度与复发的危险性无关［5］。 自直肠根治切除贯彻全直肠系膜切除（TME）操作原则后，人们逐渐注意到CRM在局部复发中的重要意义。从外科和病理学角度来看，这种环切缘也就是深部、侧面或放射性边缘，其距离一般以毫米计算，因此环切缘应是肿瘤距环周切缘距离的简称。CRM阳性表示局部复发的危险性极高。所谓CRM阳性是指不论肿瘤直接扩散还是淋巴结转移或血管内侵袭距直肠系膜侧切缘≤1 mm者。研究显示，当CRM在0～1 mm时，局部复发率为25%，＞1 mm时则仅3%［7］，这就是当前将CRM阳性确定为1 mm的原因。也有文献报道，CRM≤2 mm的局部复发率为16%，＞2 mm的局部复发率则为5.8%，前者明显高于后者（P＜0.05），因此提出应将2 mm作为阳性标准［8］。虽然这一观点尚未获国际一致认可，但至少反映了肿瘤距CRM的距离对局部复发率具有极重要的预后意义。目前英国学者认为CRM阳性应以2 mm作为标准［9］。MRI检测技术的发展已使术前判断的正确性提高到90%以上，这对于术前正确了解和判断CRM有无受侵的情况大有帮助。 鉴于CRM有无受侵实际上反映了肠外肿瘤浸润的范围，这在T3期肿瘤中是无法反映的。Merkel等［10］提出根据肠外浸润范围5 mm为界，宜将T3期进一步分为T3a和T3b。因为精细的分期更有利于判断预后和决定综合治疗的选用。 除肿瘤浸润对CRM有影响外，还与外科手术操作相关。众所周知，在执行TME操作原则后，直肠根治切除的局部复发率迅速下降。可是若直肠系膜在分离时发生破损或残留，无疑会最终影响TME手术的质量，因此CRM的完整性与CRM是否阳性有同样的重要意义。为此，Nagtegaal等［8］提出对于直肠系膜完整性可采用大体的肉眼中评估作为判断手术质量的方法。近年英国学者的研究显示，3级的局部复发率为1.6%，2级为5.7%，1级则为41.0%（P＜0.05）［11］，既说明了直肠系膜切除不全对术后局部复发率的严重影响，同时也表明CRM对预测预后的意义。 三、淋巴结转移状况的新标准 淋巴结有无转移受累不但决定着患者预后，也是决定治疗方案的重要因素。直肠的区域淋巴引流包括直肠周围、乙状结肠系膜、肠系膜下、骶侧、骶前、髂内、骶岬、直肠上、直肠中和直肠下淋巴结。在这些部位以外的转移淋巴结，例如其他部位结肠系膜和髂外或髂总淋巴结则属于远处转移［12］。传统上，按其与原发肿瘤的远近将区域淋巴结分为第1站淋巴结（如直肠周围、直肠系膜淋巴结）、第2站淋巴结（如乙状结肠系膜、直肠上、直肠中、直肠下淋巴结）、第3站淋巴结（如肠系膜下血管根部淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结）等。第3站淋巴结阳性代表癌肿已处于晚期，属高危远处转移状态，预示着预后不佳。这在Dukes分期中属于C2期。但当前按照TNM分期，N分期可分为下列几种：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：区域淋巴结无转移；N1：区域淋巴结1～3个阳性；N2：区域淋巴结≥4个阳性。可见，在新的淋巴结（N）状态的分期中强调的是受累淋巴结的数目，因为受累淋巴结的多少同样影响着预后。当然，受累淋巴结的数目又受到检测淋巴结数目的影响。 有研究显示，9个淋巴结阴性的Ⅱ期结直肠癌的生存率与1～3个淋巴结阳性的Ⅲ期患者是相同的，并建议应对淋巴结检测数有限的Ⅱ期患者行辅助化疗［13-15］。这些认识得到了美国癌肿资料库（NCDB）35 000多例患者分析结果的支持，证明T3N0M0患者的生存期与淋巴结检测数的多少是相关的，并推荐至少检测13个淋巴结［16-17］。而Willis［12］则主张切除标本中应至少有15个淋巴结得到检测，并认为若15个淋巴结均是大的，其中至少有一个2 mm大小的淋巴结，以此作为切除足够的间接基准。还有学者提出，对pT1病变患者需有20个淋巴结受检才能达到正确判断病期的95%可信度［17］。 尽管对淋巴结检测数究竟应该多少尚有分歧，但多数学者主张将检测12个淋巴结作为评判标准［17-19］。Raiput等［19］为了进一步证实检测≥12个淋巴结的必要性，在NCCN与美国检测流行病学和最终结果（SEER）诊断的Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者在各项参数相当的情况下，按淋巴结检测＜12个与≥12个进行对比，结果显示两组Ⅲ期病例比例完全一致，Ⅱ期也非常接近，特别在对照淋巴结、淋巴结1～3个阳性和4个以上阳性的比例在两组间也基本一致，从而说明检测淋巴结≥12个的合理性和必要性。目前美国NCCN和美国临床肿瘤学会（ASCO）均已接受应该检测≥12个淋巴结的观点。最近另一项多中心研究按淋巴结阳性比例来评估其总生存率，结果显示N0、N1和N2之间总生存率确有非常显著差异［20］。表明淋巴结检测数和淋巴结阳性数对结直肠癌患者具有重要预后价值。这或许是当前TNM分期中进一步按淋巴结阳性数区分N1和N2最有力的证据。 参考文献 ［1］Stanley R, Hamilton, Aaltonen LA. World health organisation classification of tumor:pathology and genetics of tumors of the digestive system. Lyon:IARC Press,2000:105-119. （本文刊载于《中华外科杂志》2009年7月第47卷第13期第975～977页） 1 |
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